张宜琼博士

复旦大学附属儿科医院

临床表型：患儿，男，生于2019年3月。出生后第一天即出现皮肤巩膜黄染，血清直接胆红素浓度、转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）活性均升高；心脏超声提示卵圆孔未闭、肺动脉流速增快。72日龄被转至复旦大学附属儿科医院接受检查。查体显示身材矮小（体重和身高小于第3百分位），皮肤巩膜黄染，特殊面容（前额突出，眼窝凹陷，鼻梁宽，下颌小尖），肺动脉瓣区听诊可闻及2/6级收缩期杂音，肝脾肿大。血清生化证实了胆汁淤积症伴有高胆固醇血症。异常的尿微蛋白谱提示轻度肾小管损伤。通过血清学筛查，排除了刚地弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和肝炎病毒的感染。脊柱正位片可见数个椎体中间裂，眼科检查未发现角膜后胚胎环。彩色多普勒超声心动图显示左肺动脉狭窄。患儿表现为慢性高GCT胆汁淤积，临床、生化和成像结果强烈提示Alagille综合征。

基因检测：采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA）、肝脏基因Panel和全基因组测序(whole genome sequencing, WGS) 检测结果均为阴性。既往文献回顾发现Alagille综合征存在相关结构致病变异，遂对先证者进行了光学基因组图谱（optical genome mapping, OGM）检测，结果发现先证者4号和20号染色体发生平衡易位，经Long-range PCR、靶向二代测序和Sanger测序，确定了4号和20号染色体断裂位点。该变异破坏了JAG1基因结构，使其无法表达出有正常功能的JAG1蛋白 。

OGM技术简介及优势：OGM是一种全新的超长单分子DNA检测分析平台：检测分辨率低至500bp，可以一次检测出包含插入、缺失、重复扩展、平衡易位、倒位和非整倍体在内的全基因组范围内的结构和数目变异。

上海交通大学医学院附属瑞金医院肖园主任和复旦大学附属儿科医院库尔班江·阿布都西库尔教授、蔻德罕见病中心患者社群支持部艾力亚尔·艾克排尔对该病例进行了讨论。

肖园主任

瑞金医院

王建设教授

复旦大学附属儿科医院

王建设教授对肖园主任的疑问进行了解答：核型分析（染色体显带技术）分辨率较低，即使发现平衡易位也很难明确断点位置，还需要通过分辨率更高的技术来确定是否影响了JAG1基因。

库尔班江·阿布都西库尔教授 瑞金医院

库尔班江·阿布都西库尔教授对患儿典型的临床情况做了总结，如慢性胆汁淤积、高GGT、宫内发育迟缓、低出生体重、肺动脉流速快等。通过临床表型可排除胆道闭锁，因患儿具有典型的特殊面容以及数个锥体中间裂，高度怀疑Alagille综合征。目前临床上有很多常规基因检测结果阴性的患儿，需要考虑是否存在结构变异或深度内含子变异，导致了基因功能的异常。也希望今后能发现更多的热点变异，为更多的患者解决临床上的困惑。

艾力亚尔·艾克排尔

蔻德罕见病中心

接下来邀请到蔻德罕见病中心患者社群支持部艾力亚尔·艾克排尔进行本次案例的讨论。艾力亚尔·艾克排尔主要负责中国罕见病患者组织的孵化和患者服务工作，在王建设教授大力支持下于2021年成立的Alagille综合征患者组织。随后，艾力亚尔·艾克排尔向大家介绍了Alagille综合征患者社群的工作内容以及现况。在成立后的一年内，先后在沈阳、湖北、广州、上海等多个地方举办了线下医患交流会，也在线上开展了多场“患教”活动，提升了患者对疾病的认知。自2021年6月开始了Alagille综合征患者注册登记及调研工作，目前已经有280例患者登记在册。在一年多的工作中该组织了解到了患者的需求，希望在日后的工作中更好地配合医生进而解决患者的问题。艾力亚尔·艾克排尔强调目前Alagille综合征患者不仅面临着误诊、漏诊、治疗不佳等多重困境，还面临着患者家属及患者心理负担、多学科疾病治疗和管理难等问题，希望通过本次讨论得到各位老师的指导，在未来的社群发展中解决当前患者社群面临的难题，告知患者如何配合开展疾病调研，为Alagille患者诊疗尽一份力。

安宇老师

复旦大学

复旦大学附属儿科医院王建设教授主持线上的各位专家有关该案例的讨论，复旦大学人类表型组研究院的安宇老师对会议进行了总结，总结如下：

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