早发性高度近视是一种发生在学龄前儿童中的眼科疾病，基因遗传是主要的致病原因。

根据截止2021年的统计，人类孟德尔遗传数据库（OMIM）在线收录的相关基因有20个，基因突变引发的眼科疾病涵盖了多种遗传模式，不同疾病间的症状又常有重叠；因此基因检测和遗传分析对患者的早期诊断、精准治疗及预后处理至关重要，同时也对进行遗传分析与咨询的专业人士提出了巨大的挑战。

此外，随着变异筛选和评级软件的不断推陈出新，自动化的遗传学分析已经占据了越来越高的比重；在享受其带来的经济、便捷的同时，也出现了漏检一些极为罕见病症的可能性，因此人工进行突变分析有其不可替代的必要性。

今天我们带来了一篇针对早发性高度近视患者进行遗传检测的案例分享：

女孩在2岁时就已经出现了近视表型，3岁时在其他单位进行了第一次基因检测，结果显示患者及其父亲PRPF6基因位点上发生了相同的缺失-插入突变，导致了常染色体显性遗传的视网膜色素变性60型。在后续的复诊过程中，经验丰富的坐诊教授发现患者表现出来的症状与视网膜色素变性多有出入：不但电生理指标不吻合，而且患者也不具有夜盲症的表型。

出于对患者负责到底的理念，医生和患者父母沟通后一致决定再次进行基因检测，这一次他们选择了韦翰斯。我们在收到细心存运的受检者样本后，实验室按照严格的检测流程分析出了有关患者基因的原始数据，随后专业的遗传咨询团队一丝不苟地整理并寻找着有价值的信息。

事实果然如同教授预料的那样，患者的症状背后另有隐情：我们成功在患者的ARR3基因上找到了一处关键的杂合无义变异位点，可能导致基因功能缺失，并通过一代测序验证显示受检者父母均未检出该变异；虽然从严谨的角度出发，仅根据ACMG指南的评级结果不足以直接为该突变的致病性盖棺定论，但是新发变异的确认大大增加了该突变致病的可能性，使其成为一条重要的线索、一个一探究竟的机会。

位于染色体Xq13.1上的ARR3基因异常会导致X连锁女性限制性近视26型，这是一种非常罕见的眼科疾病，在OMIM数据库中仅有一篇研究了3个中国家系的文献报道，该病仅限女性发病：在三个家族中，所有杂合子女性成员都受到影响，而所有半合子男性家庭成员都不受影响（Xiao等人，2016），并且国内外对该病的致病机理也尚不明确；能够探明如此罕见的致病原因并合理解释患者出现的表型，离不开我们的遗传咨询团队始终坚持对突变位点致病性进行人工评级的努力，越是既往报道发现少见的情况越是难以通过自动化的分析手段实现精准判断，我们的坚守再一次证明了：功不唐捐。

新位点的发现不仅拨开了患者及家属心头萦绕的迷雾，同时还为临床研究标记出了一条新的研究思路：对本次发现的突变位点的功能性研究或许可以揭示ARR3基因和对应疾病之间的关联，进一步明晰致病机制。早发性近视本身对于患儿来说就是成长路上的一条拦路虎，更何况本案例中的女孩于两岁就罹患眼疾，处于大脑高速发展期的孩子睁眼望见的却是一片模糊不清、含混迷离的世界，是何等的不幸！假如在患儿第一次检测中便能明晰病因，又能够在病理更为明朗、预后更加精确的基础上及早干预，也许人生会大有不同。

本次基因检测结果除了发现与受检者临床表型相关的基因变异之外，更进一步地发现了DSC2基因上可能致病的1个杂合移码变异，DSC2基因异常可导致常染色体显性/隐性遗传的致心律失常性右室发育不良11型。这种心肌疾病在4-64岁间均可发病，以往病例的平均诊断年龄高达31岁，其隐匿性可见一斑；与此同时这种心肌病又容易导致年轻个体发生室性心动过速和猝死，足以说明起病迅猛；联系起这两个特点就好像能看见病人头顶上的一柄悬剑，不知何时会陡然落下。好在当我们提前知晓病人面临着心肌病的风险时，就可以及时向这个家庭提供具体的临床建议，包括定期对心脏功能和心搏节律进行检查、劝阻剧烈活动并给出日常预防的种种手段等，哪怕有一天发现了病情进展的征象也可以结合药物管理和手术治疗来预后，尽早发现潜在的风险是对患者及其家属生理和心理上的双重保障。

来自临床医生对韦翰斯的肯定

本次用于检测的项目为全外显子组测序（含线粒体），简称为WES；WES项目包含了对人类20000多个基因的全部外显子检测，平均的测序深度大于100×，其中30×以上覆盖了超过98%的区域，还有对线粒体全长的测序，平均深度大于1000×；主要分析的变异类型为点突变、小的插入缺失、杂合性丢失以及大于3个连续外显子的拷贝数变异 。覆盖全部基因编码区域的筛查布下了天罗地网，不仅让临床怀疑的重点检测对象无所遁形，还能根据ACMG的官方建议对一些发病较晚或预后较好的其他疾病做出风险提示（次要发现）以及报告与患者表型相关的一些突变位点（附录-其他变异），并结合一代测序对患者父母的相关位点进行验证，以明确患者突变的来源，为临床提供更加多元的、详尽的诊断线索。

在接下来的过程里我们会继续坚持严谨的人工筛选及评级标准，以最专业负责的态度做好基因检测的每一步，用优质的服务品质来落实“让每一个家庭都拥有健康的孩子”之理念。

值得一提的是，对于本例患者这种临床表型复杂难以确诊的情况，比上述的“先证者模式”更为契合的是“家系模式”：家系模式检测会直接对患者及其父母的基因进行全面的筛查，如果把单凭先证者测序结果和父母的一代验证进行的分析推测比作为“顺藤摸瓜”的话；拥有全部三人测序结果后便是“开门见山、一目了然”，对于患者的突变类型和致病性的读判不再依赖略显模糊的表型，而是根据父母相应位点的突变情况进行严格的遗传学解释，这样一来不仅结果直观确凿还大幅提升了置信度，可谓是真正意义上的又快又准。