身材矮小的原因非常多，很多疾病都可以导致孩子长得慢、长不高，有时还伴随着其他问题，除了像“小胖威利”有肥胖、智力异常外，还可能出现如性早熟、营养不良、青春期发育迟滞等异常。一旦发现孩子身材矮小，一定要及时带孩子到正规的儿童内分泌科或生长发育门诊等相关科室就诊，及时排查原因，以免错过最佳治疗时期。

长高一直是儿童生长发育的主题。据抽样调查，我国儿童矮小的发病率约为3%，全国4-15岁需要治疗的矮小儿童有700万，总数位居全球第二。造成矮小的原因很复杂，有可能为某种疾病的临床表型，这种病理性矮小常需特异性治疗，故对于矮小症进行正确鉴别非常重要。

矮小症是指在相似环境下，身高较正常的同种族、同年龄、同性别的人群身高均值低2个标准差（-2SD）或低于第3百分位以下。

图1 矮小症

孩子相对同龄人身高落后，除了饮食、睡眠、运动、心理等因素外，也与遗传因素密切相关。遗传因素在身高中起到的作用约为60%，涉及到身高相关激素和因子的调控。临床上造成矮小症常见的原因有宫内发育迟缓、下丘脑-垂体-胰岛素样生长因子(insulinlike growth factor-1, IGF-1)生长轴功能障碍、染色体畸变、全身性慢性疾病和遗传代谢病等。

矮小症是儿科内分泌最常见的疾病之一，涉及的病因众多，包括生理性矮小（如体质性青春期发育延迟、家族性矮小），以及病理性矮小（如生长激素缺乏、甲状腺功能减退、代谢性疾病、骨骼畸形等）。最常见的病因包括生长激素缺乏症（GHD）、特发性矮小（ISS）、Turner综合征（TS）等。上海瑞金医院回顾分析了院内确诊的2075例矮小症患儿的检查结果，发现GHD是最常见的原因，占近四成；其次为ISS、家族性矮小（FSS）和体质性生长延迟（CDG）等。

图3 1995-2017年上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科2075例矮小症患儿的病因占比

矮小症具有病种多、临床表现复杂、疾病间表型重叠、遗传异质性高等特点，常规的检查手段主要针对部分内分泌及慢性系统性疾病所致矮小，而对于遗传性疾病所致的矮小如果不进行基因诊断，很容易漏诊和误诊。北京协和医院内分泌科建立矮小症“精准”临床诊疗流程，为传统生化手段无法明确病因的矮小患者进一步行病因的基因诊断，为38.8%的ISS患者和17.9%的GHD患者找到了致病基因。

目前尚无针对遗传性矮身材患儿进行遗传学检测的专门指南或共识。应艳琴等人对遗传性矮身材的诊断方法进行了回顾，总结了提示患儿存在遗传性矮身材的指征主要有：

02多种垂体激素缺乏；

03明确的GH不敏感；

04无生长追赶的小于胎龄儿;

05伴其他先天性异常或畸形特征；

06骨骼发育不良；

07伴智力发育异常；

08伴小头畸形；

09身高＜-3SD。

如患儿身高在-2.5SD以下，同时伴上述一种或多种指征，或患儿预测身高低于遗传身高的2SD以下者，亦提示可能存在遗传性矮小。

图4 遗传性矮小的基因诊断流程

随着分子诊断技术的迅速发展，基于下一代测序技术平台的基因panel、全外显子测序（WES）、全基因组测序（WGS）等开始用于遗传性矮小的诊断。其中WES由于一次性可检测基因数目多、性价比高等优点已成为最广泛应用的检测项目之一，但其对检测内含子区域变异、印记基因异常等有一定局限性，因此当临床怀疑此类特殊突变导致疾病时，应考虑优先或在WES基础上组合MS-MLPA、LongPCR等技术，或采用WGS检测，以提高检出率。

通过基因检测明确矮小症的病因，可实现对治疗副作用的预测和管理，提高临床治疗针对性和安全性。某些遗传病还可能会同时引发其他身体异常，例如神经系统异常、性发育异常等，根据检测结果临床医生可以更有针对性地帮助患者筛查隐匿致病风险。除此之外，矮小症的基因诊断结果也可指导患者及其家族在生育时提前诊断胎儿基因，实现优生优育。

参考文献

1. 韩晓伟, 王德芬, 董治亚,等. 矮小症病因及临床特征分析[J]. 临床儿科杂志, 2019, 37(1):4.

2. 潘慧. 从病“源”入手 对“人”下药——基因测序精准治疗矮小症. 2017.

3. 梁雁, 罗小平. 儿童矮身材遗传学诊断与研究的挑战和机遇[J]. 中华儿科杂志, 2020, 58(6):4.

4. 应艳琴, 罗小平. 遗传性矮身材的诊断进展[J]. 中华医学信息导报, 2021, 36(3):2.