韦翰斯医学 | 单基因糖尿病诊断策略

糖尿病以慢性血糖水平增高为主要临床特征，在发病机制和遗传特性上有很大的异质性，同时受环境因素和生活方式的影响，不同类型糖尿病遗传和环境的参与程度不同，精准的分型对不同类型糖尿病治疗有重要意义。

1999年WHO对糖尿病的分型虽广为接受，但临床上仍存在很多界限不清的类型、或者不同类型间重叠，给临床诊治带来一定困难。如果将生物标记、基因型、遗传风险等因素考虑进糖尿病的分型，会更有利于明确病因及指导治疗。

每年11月14日为联合国糖尿病日

病因

糖尿病是一种因体内胰岛素分泌不足、 胰岛素的作用降低或两者综合所引起的疾病。

糖尿病以慢性血糖水平增高为主要临床特征；

常见的症状有多饮、多尿、多食或体重下降，如果没有做好正确的血糖控制，也可能会有其他并发症发生的风险。例如：糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病病足等。

空腹血糖、随机血糖或OGTT（oral glucose tolerance test） 2 h血糖是诊断糖尿病的主要依据，没有糖尿病典型临床症状时必须重复检测以确认诊断。

在有严格质量控制的实验室，采用标准化检测方法测定的HbA，可以作为糖尿病的补充诊断标准。

按病因将糖尿病分为TIDM、T2DM、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病4种类型。

注:空腹血糖受损和糖耐量减低统称为糖调节受损，也称糖尿病前期；空腹血糖正常参考范围下限通常为3.9 mmoll

目前认为，1型糖尿病的病因、发病机制与遗传因素、环境因素及自身免疫因素均有关。遗传在1型糖尿病的发病中有一定作用。此外，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性胰岛β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。

目前认为，2型糖尿病是一种遗传和环境因素共同作用而形成的多基因遗传性复杂疾病，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷（胰岛素分泌不足）是2型糖尿病的基本特征。

胰岛功能，血清胰岛素和C肽水平低下，抗胰岛细胞抗体（ ICA ）、胰岛素自身抗体（IAA）或谷氨酸脱羧酶抗体（ GAD ）可呈阳性。

胰岛功能，血清胰岛素水平和C肽水平低下早期正常或增高，晚期低下。

图片引自医脉通

随着对糖尿病发病机制认识的深入，以单基因糖尿病为主的特殊类型糖尿病正日益引起人们的关注。

且许多特殊类型糖尿病的临床表现与 2 型糖尿病难以区分，比如 Wolcott-Rallison 综合征和 Wolfram 综合征。

单基因糖尿病变异占儿童糖尿病的1%~6%，但大多数单基因糖尿病在早期易被误诊。

单基因糖尿病是由单一基因缺陷引起的一类分子病因明确的糖尿病，通常以常染色体显性或隐性方式遗传，部分母系遗传（线粒体糖尿病），发病率低、确诊率低、临床异质性高，绝大多数属于特殊类型糖尿病，且需要不同于 1 型糖尿病（T1DM）和2 型糖尿病（T2DM）的特殊护理和治疗，必须进行明确诊断。

同时对单基因糖尿病的研究有利于了解胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的上游分子机制，有利于制定基于分子遗传学诊断的个体化治疗方案。

基因检测开启糖尿病防控精准时代。

单基因糖尿病是由于β细胞发育、功能发挥或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因中1个或多个变异导致的异质性疾病。通常呈常染色体显性/隐性或非孟德尔方式遗传，偶有新发变异。

单基因糖尿病的类型包括青年成熟型糖尿病、新生儿糖尿病和综合征型糖尿病。单基因糖尿病占儿童糖尿病病例的1%至6%和大约0.4%的成人病例。新生儿糖尿病通常在出生后6个月内诊断；单基因糖尿病的综合征形式具有其他异常特征，包括特定的器官功能障碍。

单基因糖尿病在临床上主要包括：青少年的成年起病型糖尿病（MODY）、新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）（暂时性和永久性）、线粒体糖尿病、伴糖尿病的综合征。

在整个生命周期中的发生情况有差别，且与脂肪代谢障碍、胰岛素抵抗等多种病症难以区分。

生命周期中的单基因糖尿病

包括脂肪代谢障碍可能的发生情况

MODY是一种以原发性胰腺β细胞功能障碍为特征的常染色体显性疾病，可导致在青春期或成年早期诊断的轻度糖尿病。至少有13个基因与MODY相关，这些基因会导致不同形式的多器官功能障碍综合征，这些多器官功能障碍综合征具有特定的疾病特征，可为治疗提供信息，因此多器官功能障碍综合征是一种重要的临床诊断。

大多数形式的多器官功能障碍综合征导致孤立的异常葡萄糖水平(与综合征单基因糖尿病相反)，这种表现导致其经常被误诊为1型或2型糖尿病。

MODY2 的GCK-多器官功能障碍综合征的特征

目 前 研 究 最 多 的 是 MODY2（GCK 基 因）、MODY3（HNF‑1α 基 因）和 MODY1（HNF‑4α 基因），在高加索人群中通过基因检测25岁以下诊断为MODY的患者，发现这三种亚型约占MODY的80%。

线粒体作为真核细胞中普遍存在的细胞器，是机体的主要供能场所，提供全身约95%的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）。当线粒体功能受损时，会累及多个组织器官，出现多系统疾病，线粒体病总体发病率约为 1/5 000~1/2 000，是罕见病中的常见病。功能受损的线粒体可造成胰岛素的分泌和利用障碍。

母系遗传；当突变负荷＞阈值，呼吸链活性降低，细胞功能下降

常见异质性变异 3243A>G，约占比90%

常见疾病：MIDD：糖尿病耳聋；MELAS综合征：糖尿病、感音性耳聋、心肌病、脑肌病；并发症：末梢植物神经功能障碍、视网膜病和肾病

线粒体糖尿病推荐筛查流程图

NDM多指6月龄以内发病的糖尿病，已知超过30种单基因相关NDM的遗传亚型。按病程可分为持续性新生儿糖尿病（persistent neonatal diabetes mellitus，PNDM）和暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM），合并胰腺外病变者多为综合征型。TNDM 者的糖尿病症状会在几周或几个月内缓解，但在儿童期或之后可能复发。所有6月龄前发病的糖尿病患儿都应进行基因检测，早期的基因检测将有助于分型和判定预后。

TNDM-暂时性新生儿糖尿病

※占50%-60%，18个月内缓解，儿童、青春期复发高达50% ；

※致病原因：

① 染色体印记异常（6q24）：6号染色体的父源单亲二体；6q24区域的父源重复；母源等位基因的异常甲基化；

② ATP敏感性钾离子通道相关基因，ABCC8。

PNDM-永久性新生儿糖尿病

※占比40%-50%

※致病基因

①ATP敏感性钾离子通道相关基因，KCNJ11

②其他基因INS、EIF2AK3、FOXP3

进一步确诊单基因糖尿病的主要方法为分子遗传学检测，可以早期明确单基因糖尿病的类型，有助于制定合适的药物治疗方案及个体化的血糖管理，并可预测疾病的临床过程和进行遗传咨询。对于无法归类到 T1DM 和 T2DM，或者临床已经有提示高度怀疑单基因糖尿病者，均应考虑进行基因检测。

尽管单基因突变糖尿病的首个致病基因已经发现了数十年，但这类病例大部分是未确诊的。目前，很多单基因突变糖尿病被漏诊、或误诊为 2 型或 1 型糖尿病。 基因筛查可以确诊遗传性糖尿病。

某些永久性新生儿糖尿病会被误诊为 1 型糖尿病，继而采用注射胰岛素进行治疗。但有很多永久性新生儿糖尿病患者无需注射胰岛素，口服磺脲类即可控制血糖（KCNJ11和 ABCC8 等特定基因的突变所致的新生儿糖尿病才有效）；

线粒体糖尿病禁止使用双胍类药物及避免剧烈运动。

有些遗传性糖尿病是致命的， 如 Wolcott-Rallison 综合征。 有些遗传性糖尿病是显性遗传，如 MODY。通过基因筛查可以筛出携带者/患者，进行生育指导， 继而避免患儿的降生， 减轻社会、家庭负担。

对单基因糖尿病的研究有利于了解胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的上游分子机制，有利于制定基于分子遗传学诊断的个体化治疗方案。

临床对特殊类型糖尿病的选择合适的检测方案的，可以有效提高阳性检出率，节约诊断时间与成本。

MODY、MODY-胰腺外分泌综合征等类型疾病可选择代谢Panel、临床全外测序、全外显子测序。

常伴有耳聋，或酮症，酸中毒等症状，且为母系遗传，符合以上特征应优先考虑线粒体全基因组高分辨率检测或选择临床全外/全外显子。

韦翰斯生物临床全外/全外显子包含线粒体探针，可分析线粒体变异。

6q24印迹异常导致的TNDM1，可选择MS-MLPA 检测，检测6q24，11p15等印记区域缺失/重复、UPD及甲基化异常；

其他基因异常采用二代测序和一代测序技术检测。

如有糖尿病表型且怀疑HTT，脊髓小脑共济失调，或小胖威利等应选择特异性的检测方案，详询请留言咨询。

临床信息：患者，女，受检者线粒体糖尿病或Wolfram综合征待排，DM，耳聋，眼底多次手术。受检者三姐DM、耳聋，已故。

检测方法：全外显子测序

检测结果：检测到MELAS综合征最常见的致病变异，MT-TL1基因上的m.3243A>G。

MELAS 综合征（MELAS syndrome）可累及多处器官和系统，20-50%的患者可伴糖尿病。MELAS 综合征的首发症状可能包括肌肉无力和疼痛，周期性的头疼，食欲不振，呕吐和癫痫。

二代测序检测线粒体遗传病的优势：灵敏度高、特异性好；异质性定量≥5%，能精确评估这些位点的异质性；

线粒体疾病存在临床异质性和组织异质性，一代测序对于低于20%的变异频率检出有限，因此如果高度怀疑线粒体糖尿病且血液中检出为阴性建议送检其他组织样本进行验证。

临床信息：患者，男，怀疑MODY。受检者母亲及外婆有糖尿病。

检测方法：全外显子测序

检测结果：对受检者家系临床全外显子组及毗邻剪接区域进行基因变异分析，发现受检者携带 GCK基因上的 1 个杂合变异，一代测序验证结果显示该变异真实可靠，遗传自母亲。

GCK 基因异常可导致常染色体显性遗传的青少年发病型成年型糖尿病2 型（OMIM#125851）等疾病。

参考文献

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