罕见病科普 | 低钾血症
发布日期：2022-01-14
图中这位20多岁的男孩出现了四肢无力、心律失常的症状，在妈妈的帮助下及时送往医院，确诊为低钾血症。经过输液补钾，男孩康复出院。然而，低钾血症的阴霾始终笼罩在男孩心中，男孩企图逃避口服药物，低钾血症状因此反复袭来。
男孩经过多次检查都未能查明病因，最终在临床建议下进行了基因检测，发现男孩CLCNKB基因上存在1个错义变异和1个12.02kbp大小的拷贝数缺失，构成CLCNKB基因的复合杂合变异，导致常染色体隐性遗传的Bartter综合征3型。Bartter综合征是遗传性肾小管疾病，多发生于儿童期，成人较为少见，通常症状较轻且临床表现异质性大，确诊难度高。通过基因检测，男孩终于搞清楚了自己低钾的真正原因，在接受积极治疗后控制了病情。
低钾血症是临床上常见的电解质紊乱，其治疗的关键在于找到病因。一些未找出致病原因的低钾患者往往辗转多处就诊难以确诊，却难以获得良好的治疗效果，还会背负着对疾病的恐惧和心里压力。下面就让我们一起来了解低钾血症以及其背后的原因。
低钾血症的临床症状有哪些？
血清钾浓度＜3.5mmol/L的一种病理状态称为低钾血症。钾离子有多种重要生理作用，如维持细胞的新陈代谢、调节渗透压与酸碱平衡、保持神经肌肉的应激性和心肌的正常功能，因此低钾时患者可出现多种临床表现。轻症患者表现为恶心、呕吐、麻木、乏力、便秘，中度患者可表现为双下肢或四肢无力与瘫痪、肾功能障碍，而严重者可出现横纹肌溶解、心律失常甚至呼吸心跳骤停，引起低血钾危象。即使是轻度或中度低钾血症也会使心血管疾病患者发病率和死亡率的风险增加，临床上需高度重视。
低钾血症的发病机制
可根据病因将低钾血症分为两类：一类是由于饮食、药物和手术等继发原因所致低钾血，例如长期禁食或昏迷导致钾摄入不足，长期呕吐腹泻、胃肠引流造成的胃肠道丢失等。另一类是由遗传因素导致的低钾血，例如由Liddle综合征、醛固酮增多、11β-羟化酶缺乏症和17α-羟化酶缺乏症等导致的肾性失钾，以及由遗传性周期性麻痹导致的钾通道活性异常等原因，都会导致细胞外钾浓度降低。
低钾血遗传病筛查的意义
1. 确诊是何种疾病导致低钾血症状
部分低钾性内分泌代谢疾病发病前有诱发因素，发作时症状各异，但多以不同程度肌无力伴血清低钾为共同表现，临床极易误诊、漏诊。基因检测有助于临床做出诊断。
2. 帮助临床寻找更适合的治疗手段
积极补钾可暂时缓解症状，但病情反复出现，发病久者可致病情恶化。对本类疾病的确诊往往需要明确致病基因及基因突变类型，治疗策略则主要取决于其病因。
3. 指导生育、避免有遗传缺陷的患儿降生
通过基因筛查可以筛出携带者/患者，进行生育指导，继而避免患儿的降生，减轻社会、家庭负担。
低钾血症诊断思路[1]
详细询问病史和进行体格检查，并查看有无低钾血的症状如肢体瘫痪、心悸、腹胀等。对于顽固性或不易查明原因的低钾血症，需完善内分泌方面的辅助检查，注意有无伴随疾病的临床体征和指标，如第二性征异常者要考虑肾上腺羟化酶缺陷。通过血压、醛固酮和肾素水平等生化指标异常可提示原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、Liddle综合征、肾小管酸中毒和Bartter综合征等遗传病。结合临床和基因检测综合判断，可更有效地挖掘低钾血症背后的病因。
韦翰斯 低钾血症检测方案
韦翰斯代谢系统遗传病panel涵盖导致代谢系统异常的1500+基因。运用高通量测序技术检测候选基因外显子和毗邻剪接区域（±20bp）采用领先的生信分析平台，整合HGMD、OMIM、ClinVar等权威数据库和内部数据库，可同时分析点突变、小的插入缺失和超过三个连续外显子的拷贝数变异。
全外显子组测序可以一次检测人类基因组中超过2万个已知核基因的外显子和毗邻剪接区域（±20bp）以及线粒体基因组全长测序。针对临床表型复杂、多个系统受累，或者是有明确家族史却无法确诊的疾病，全外显子组测序是更为全面、有效、性价比更高的技术手段。
在低钾血症相关遗传病中，原发性醛固酮增多症（GRA）Ⅰ型和11β-羟化酶缺乏症对应致病基因CYP11B1和CYP11B2高度同源，并且呈串联排列，减数分裂阶段易发生重排。韦翰斯CYP11B1/CYP11B2综合解决方案，通过longPCR对CYP11B1和CYP11B2进行全长扩增，再使用二代测序和电泳对基因的SNV/Indel和重排情况进行检测。
图片引用自文献[2]
案例分享 Gitelman综合征
受检者信息：男，低钾血症，脂肪肝，糖耐量受损，高尿酸血症，肝功能异常。无家族史。
检测方案：家系全外显子测序（含线粒体）
检测结果：发现受检者携带SLC12A3基因上的2个杂合错义变异，其中变异1遗传自母亲，变异2遗传自父亲，构成复合杂合变异。一代测序验证结果显示这两个变异真实可靠。SLC12A3基因异常导致常染色体隐性遗传的Gitelman综合征（OMIM#263800）。
一代测序验证变异结果：
M1
M2
参考文献
[1] 高霞, 韩辉, 景斐,等. 低钾血症的鉴别诊断[J]. 内科急危重症杂志, 2018, 24(4):4.
[2] Kuribayashi I , Nomoto S , Massa G , et al. Steroid 11-beta-hydroxylase deficiency caused by compound heterozygosity for a novel mutation, p.G314R, in one CYP11B1 allele, and a chimeric CYP11B2/CYP11B1 in the other allele.[J]. Hormone Research, 2005, 63(6):284-293.
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