智力障碍/全面发育迟缓

• 智力障碍在全世界人群中的患病率约为1%，严重智力障碍的患病率约为 0.6%。

  
  

• 智力障碍在美国患病率为1.2%，在欧洲的患病率小于1.0%，其中严重智力障碍患病率为 0.3%~0.4%，在亚洲患病率最高的是中国香港地区，为 1.0%~1.4%。

  
  

• 据我国1987年和2006年的两次全国残疾人抽样调查的数据，智力障碍患病率为 0.43%~0.96%。在年龄<5岁的儿童中，全面发育迟缓的患病率不详。

  
  

• 值得注意的是，并非所有全面发育迟缓患儿日后均会发展为智力障碍。

非遗传性因素对轻度智力障碍或全面发育迟缓影响很大。产前常见的因素包括先天性感染、接触致畸物或环境毒物（如药物、酒精、铅、汞、辐射、化学致畸物）；产时因素包括早产、低出生体重、产伤、窒息、缺氧、颅内出血等；产后因素有中枢神经系统感染、低血糖、脑外伤、惊厥后脑损伤、佝偻病、甲状腺功能低下、碘缺乏、营养不良、脑血管疾病、核黄疸、听力障碍、肿瘤以及社会文化经济心理因素等。

遗传性因素估计占不明原因智力障碍的50%，在中重度智力障碍患者中尤为突出，比例达2/3甚至更高。遗传性因素包括染色体数目和结构异常、单基因病、线粒体病、多基因和（或）表观遗传异常等。

据统计，染色体数目和结构异常占整个遗传因素的25%~30%。通过常规的染色体核型分析可为5%~10%的患者找到遗传学病因。随着荧光原位杂交、多重连接探针扩增技术等细胞分子遗传学技术被应用于染色体亚端粒区异常的检测，诊断率约5%。染色体微阵列芯片分析（CMA）是目前检测全基因组拷贝数变异（CNVs）的经典方法。国内外数据报告，10%~19%智力障碍或全面发育迟缓患者可通过CMA找到病因。因此，自2010年起，CMA和脆性X综合征检测已经被推荐作为寻找或排除潜在不明原因智力障碍遗传性病因的一线诊断手段。

注：

常见的特殊综合征：包括Rett综合征、Klinefelter综合征、Prader-Willi综合征、DiGeorge综合征、Angelman综合征、Sotos综合征等，建议对于原因不明的智力障碍或全面发育迟缓患儿行脆性X综合征相关检测；

基础代谢筛查包括：血尿常规（含尿酮体）、肝肾功能、心肌酶谱、电解质、血脂、血糖、乳酸、血氨、血气分析、同型半胱氨酸、铜蓝蛋白、甲状腺功能、血串联质谱分析、尿有机酸分析等；

特定的代谢病检测：骨髓细胞学检查、极长链脂肪酸分析、眼底检查、视听诱发电位、酶学检测、成纤维细胞培养、尿肌酸或肌醇、线粒体基因等；如若完善相关病因学检查未能确诊，则继续下一步寻找病因。

导致这些疾病的遗传因素可以大致分为4种：染色体异常、拷贝数变异（CNV）、Indel/SNV突变及其他遗传突变。

不同的突变类型及相应的分子诊断方法，临床医生需要结合患者的临床症状及可能的突变类型来选择相应的检测技术，结合实验室分子诊断结果，识别患者患了哪种智障疾病，以利后续治疗和病程管理。

遗传性代谢紊乱是引起智力障碍的重要病因之一，大约占不明原因ID的1-5%。虽然比例不高，但临床表型异质性强，容易漏诊误诊。其中50%-69%可以获得特异性治疗，尽早明确智力障碍背后的遗传代谢病病因，对于指导患者治疗、改善预后及指导再生育具有重要意义。

引起智力障碍的常见遗传代谢疾病，详见下图，大多数遗传代谢病为单基因遗传病，约80%以上属于常染色体隐性遗传。

线粒体是人体内重要的细胞器，氧化磷酸化功能障碍时，ATP产生不足导致智力障碍。

线粒体病是一组疾病，母系遗传，患者临床表现复杂，可于各个年龄段起病，以进行性脑病为常见，存在不同程度的神经功能丧失和脑组织损伤。

核基因与线粒体基因示意图

儿童最常见的线粒体病之一，与线粒体基因突变、呼吸链5种酶复合物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ)缺陷、丙酮酸脱氢酶复合物缺陷、辅助因子(硫辛酸、辅酶Q10)合成障碍有关，母系遗传或常染色体遗传。患者血液和/或脑脊液中乳酸水平升高，基底核、脑干对称性损害。

部分轻症患者间歇性出现神经症状，智力障碍可能是唯一的临床表现。

此类疾病涉及细胞核和线粒体DNA的至少89个不同的基因突变。患病个体中约有20%存在线粒体基因突变，MT-ATP6基因m.8993T>G突变或m.8993T>C突变为突变热点，另有80%为核基因组突变导致。

Prader-Willi综合征（肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征），由Prader等于1956年首次报道，是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病。

典型症状：食欲过盛。主要临床特征包括过度摄食(通常导致早发性肥胖)、性腺功能低下、发育迟缓和特征性面容。婴儿期最明显的表现是肌张力低下和喂养困难。其他特征：包括行为问题、认知障碍、身材矮小（未使用生长激素治疗时）、小手、小脚等。过度进食会导致严重病症（例如胃破裂、肥胖、糖尿病、心血管疾病）、甚至死亡。

患PWS的人需要干预和严格的外部控制，维持正常体重才能挽救生命。

父源染色体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷导致PWS

X连锁智力障碍占男性智力障碍患儿的10%~12%，而脆性X综合征是最常见的X连锁智力障碍类型。脆性X综合征（Fragile X Syndrome，FXS），可导致患者重度智力低下，发病率仅次于21三体综合征。FXS是一种X连锁不完全外显性遗传病，男性患者多见且症状较重，表现为智力低下、巨睾、特殊面容、语言行为障碍等。女性携带者约1/3表现出智力低下或其他症状，但大多数较轻。特殊教育、行为疗法、药物治疗等有助于改善预后。

男性患儿发病率为1/2000，女性患者发病率为1/4000。

正常人群FMR1基因(CGG)n重复次数在5～50之间。 FMR1基因内(CGG)n重复序列的不稳定性扩增及CpG岛的异常甲基化是导致脆性X染色体综合征的分子机制。99% 以上脆性 X 综合征患者发病的分子遗传学基础为 ( CGG) n 过度扩增 ( 即n≥200) ， 而约 1% 以下是由 FMR1基因编码区的缺失和突变引起。( CGG) n过度扩增可致其上游 CpG 岛发生高甲基化， 引起FMR1沉默， 继而出现严重的遗传性智能低下、多动症和自闭症等一系列临床表现。

• 前突变类型，FMR1基因表达正常或基本正常；

  
  

• 脆性X染色体综合征个体常无异常表型或具有轻微的行为问题；

  
  

• 但在传代过程中易发生进一步的扩增，使后代的CGG重复数大为增加，并有异常表型出现。

目前大部分智力障碍疾病缺乏有效治疗手段，但对于病因明确尤其遗传学病因明确的患儿，可以进行相对精准的早期干预及指导，甚至家族遗传咨询及产前诊断，实现病因学层面的一级预防。

有一些先天性代谢异常病，如苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能低下症，如能在出生后3个月内进行诊断和治疗，则可以控制病情。而少数肌氨酸代谢相关基因突变导致的智障，可以通过外界补充相应的氨基酸而改善或治愈病症。

除此之外，多数智障患儿需采用教育和训练，学会一些基本的谋生技能和生活自理能力，特殊教育学校和其他社会支持可以使他们更好地适应生活。