代谢性疾病 | 先天性糖基化障碍的基因检测

发布日期：2022-07-19

什么是先天性糖基化障碍？

先天性糖基化障碍（congenital disorders of glycosylation,CDG）是由于聚糖的合成以及结合到蛋白质及脂质的过程缺陷导致的一种代谢性疾病。目前已发现150多种先天性糖基化障碍类型。CDG的临床特征高度多样化，可引起肝脏、肾脏、心脏等多器官的功能损害。绝大多数CDG遵循常染色体隐性遗传模式，仅有少数CDG遵循常染色体显性或X-连锁遗传模式。大部分常染色体显性及Ｘ-连锁遗传的CDG患者由相关基因新发（de novo）突变导致。

随着基因检测技术的发展，先天性糖基化障碍的命名以致病基因后加CDG的命名方式（如PMM2基因缺陷导致的命名为PMM2-CDG型）。目前，最常见的类型是PMM2-CDG，是由于磷酸甘露糖变位酶2（PMM2）缺乏所致，也称CDG-Ia型。

先天性糖基化障碍的临床表现

先天性糖基化障碍可累及单一系统或多系统，不同类型的CDG的临床表现及疾病的严重程度可有不同。部分器官的症状到了一定年龄才表现出来。以下为先天性糖基化障碍涉及到各个系统的临床表型。

01神经系统：轴性肌张力减退、脑萎缩、小脑发育异常、智力障碍、共济失调、反射减退、发育迟缓、癫痫、肌病、周围神经病变等。

02眼部：异常眼球运动、视力障碍、视网膜病变、低眼压等。

03消化系统：喂养问题 (厌食、呕吐、腹泻等)、肝脏病变 (肝功能异常、肝脏肿大、肝脏纤维化、肝脂肪变性、胆汁淤积、肝功能衰竭、门脉高压) 、腹痛、蛋白丢失性肠病、消化道出血等。

04心血管系统：心包积液、心肌病、心室肥大或更复杂的心血管系统的结构异常。

05皮肤：皮下脂肪组织分布异常 ( 脂肪垫、桔皮样皮肤)、乳头内翻等。

06骨骼：发育畸形，如耳发育不良、骨骼异常、面部畸形、挛缩、小头畸形等。

07免疫系统：反复感染。

08内分泌系统：低血糖、高胰岛素血症、性激素异常等。

09生殖系统：性腺功能减退。

10泌尿系统：肾病综合征、肾功能不全、肾小管病变、囊性肾病等。

11血液系统：凝血功能异常、反复血栓、全血细胞减少。

12其他：听力损失、水肿、积液 (胸腔、腹腔、心包)。

先天性糖基化障碍的致病机制

先天性糖基化异常是在糖脂和（或）糖蛋白的形成或加工过程中，由于酶缺陷而导致的一组罕见的遗传代谢性疾病。根据糖基化酶缺陷的不同，可将CDG分为以下几个类别。

01 大部分糖基化障碍与蛋白质和天门冬酰胺结合的Ｎ-连接寡聚糖合成异常有关，被称为Ｎ -连糖基化障碍。

02Ｏ-连糖基化障碍：Ｏ-连糖基化过程在高尔基体进行，逐步在糖基转移酶的作用下向蛋白中丝氨酸、苏氨酸及羟基赖氨酸添加糖链。

03Ｎ和Ｏ-糖基化联合障碍。

04 糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚生物合成障碍：GPI锚是内质网内合成，高尔基体内修饰的糖脂。GPI锚生物合成完成后在细胞膜定位并与数百种细胞膜蛋白结合行使众多细胞功能。

如何诊断先天性糖基化障碍？

01 血液检测

大部分可以通过血液检测进行初步筛选。CDG大多数存在糖蛋白电荷和（或）分子量的显著变化，可以通过等电聚焦电泳（IEF）及质谱分析技术（MS）等方法检测异常糖基化的转铁蛋白。

02 人脸识别技术

人脸识别技术辅助诊断CDG。CDG具有可识别的面容模式，并结合除面部外的异形特征进行分析。

03 基因检测

IEF/MS技术并不能明确致病基因，临床表型不特异，需要采用基因检测技术进行确诊。

韦翰斯

先天性糖基化障碍的基因检测方案

先天性糖基化障碍需要通过基因检测确诊。韦翰斯代谢系统遗传病panel涵盖导致代谢系统异常的1500+基因。运用高通量测序技术检测候选基因外显子和毗邻剪接区域（±20bp）采用领先的生信分析平台，整合HGMD、OMIM、ClinVar等权威数据库和内部知识库，可同时分析点突变、小的插入缺失和超过三个连续外显子的拷贝数变异。

全外显子组测序可以一次检测人类基因组中近2万个已知核基因的外显子和毗邻剪接区域（±20bp）以及线粒体基因组全长测序，可同时检测线粒体基因突变导致的相关疾病。针对临床表型复杂，或者是有明确家族史却无法确诊的疾病，全外显子组测序是更为全面、有效、性价比更高的首选技术手段。需要注意的是SLC35A2-CDG(先天性糖基化障碍，IIm型）为X-连锁遗传模式，多数为女性杂合携带发病，少数男性嵌合发病，常规单人全外显子组测序可能会判断为无害突变，建议通过家系全外显子组测序发现新发突变。

先天性糖基化障碍的治疗措施

01对症治疗：大多数CDG以支持治疗为主。膳食补充是最主要的一种，如MPI-CDG患者口服D-甘露糖（腹泻及肠病方面肝素可替代）效果良好，SLC39A8-CDG可补充半乳糖和Mn²⁺。药物治疗也可用于治疗部分CDG患者，如CAD-CDG患者可通过尿苷治疗。

02移植：器官和干细胞移植疗法已经应用于部分亚型。在数例DOLK-CDG患者中成功进行了心脏移植。

03酶替代治疗：需要进一步研究。

04其他治疗：药物分子伴侣、基因治疗。药物分子伴侣有望治疗部分PMM2-CDG患者。

综合上述，可见针对不同的CDG亚型需要采取不同的治疗方法。因此，通过基因检测明确疾病亚型，从而确定治疗措施是必不可少的。

【案例分享】

先天性糖基化障碍基因检测报告

受检者信息：女，身高偏矮＜1.4SD，成绩差（轻度智力障碍），足月顺产，父亲身高170cm，妈妈身高152cm，均正常。骨龄是9岁（偏小1岁），B超提示子宫条状偏低回声，宽度4mm，卵巢偏小，盆腔：子宫呈线条状，双侧卵巢未见，染色体46，XX，IGF偏低，FSH偏高，LH偏高，TSH正常，怀疑甲状腺结合球蛋白缺乏（T4↓），2周岁抽搐。自述无家族史。

检测方法：家系全外显子组测序（含线粒体）

检测结果：在受检者 PMM2 基因上检测到 2 个杂合错义变异，分别为变异1和变异2。二代测序结果表明，变异 1 遗传自母亲，变异 2 遗传自父亲，构成复合杂合变异。PMM2 基因异常可导致常染色体隐性遗传的先天性糖基化障碍 1A 型(CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Ia; CDG1A; OMIM#212065)疾病。

一代测序验证变异结果

M1,PMM2:NM_000303.3:exon5:c.###:p.###

M2,PMM2:NM_000303.3:exon6:c.###:p.###

上一篇：韦翰斯带你了解肥胖下一篇：6·28世界PKU关爱日 | 关爱天生“挑食家”