什么是甲基丙二酸血症？

什么是甲基丙二酸血症？

甲基丙二酸血症（methylmalonic academia，MMA）是一种遗传代谢性疾病，多为常染色体隐性遗传，部分为X连锁隐性遗传病。MMA是由甲基丙二酰辅酶 A 变位酶( MCM) 缺陷或者辅酶钴胺素( Cbl ) 代谢发生障碍而导致有机酸代谢障碍的一类疾病。

欧美国家发病率为 1 /29 000 ～ 1 /61 000。我国甲基丙二酸血症的总体发病率尚无确切统计，有多中心研究数据提示大约为1/3.7×10⁴。

甲基丙二酸血症的发病年龄及临床表型

甲基丙二酸血症根据发病年龄可分为两种类型。

1  早发型发病年龄多为婴幼儿期，出现发育迟缓、癫痫等神经系统症状，可合并喂养困难、视网膜色素病变表现，病情累及到血液系统、肾脏等多系统，病情程度较重，预后不理想；
2  晚发型较少见，多于 4 岁后发病，常常以神经系统症状及精神症状为主要表现，常被误诊，治疗后远期疗效较好。

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甲基丙二酸血症的遗传分类

甲基丙二酸血症根据遗传因素可分为遗传性与继发性两种。

遗传性MMA是由于线粒体内甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonly-CoA mutase,MCM)缺陷或其辅酶钴胺素 (VitB12) 代谢缺陷所致,目前共发现10种亚型。

甲基丙二酰辅酶 A变位酶缺陷包括完全缺陷(mut0) 和部分缺陷 (mut-) 。辅酶钴胺素代谢缺陷包括线粒体钴胺素还原酶 (cblA)缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶( cb lB ) 缺乏，以及4种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素 ( A doCb1) 和甲基钴胺素 ( MeCb1)合成缺陷 ( cblC、cblD 、cblF 和 cblH )。mut0、mut-、cblA 、cblB 和 cblH 型患者临床表现类似，为单纯型甲基丙二酸血症。分型为 cblC 、 cblD 和cblF 时，由于蛋氨酸合成障碍，患者表现为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症，这三种亚型是我国甲基丙二酸血症患者中的常见类型 。最新的研究中增加了cblJ和cblX这两种类型的MMA。
转钴胺素Ⅱ缺陷 、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、小儿维生素B12选择性吸收障碍综合征及母源性维生素B12缺乏可导致婴儿继发性甲基丙二酸血症。

甲基丙二酸血症的致病基因有哪些？

目前已发现多个基因与MMA相关，包括MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMACHC、MMADHC、LMBRD1、HCFC1、ABCD4、SUCLG1 及 SUCLG2。尚有部分MMA的遗传机制不明确。
甲基丙二酰辅酶A变位酶( MCM）相关基因MUT突变可影响MCM活性；cblA 和cblB对应的编码基因分别为MMAA和MMAB；cblC类型的编码基因为MMACHC；cblD 和cb lF对应的编码基因为MMADHC和LMBRD1；ABCD4基因编码cblJ 型MMA。HCFC1 及 ABCD4 基因突变，造成 Cbl 代谢出现障碍，同时影响甲基丙二酸及同型半胱氨酸代谢过程，表现为合并型MMA; 当 MMA 相关基因MCEE、SUCLG1 及 SUCLG2 发生突变时，血中仅有甲基丙二酸升高，表现为单纯 MMA; HCFC1 基因据报道按照伴 X 染色体隐性方式进行遗传，该基因编码cblX型的MMA。
在国外最常见的是MUT基因突变。但我国以cblC型最为常见，该类型由MMACHC基因突变引起，占前两位的突变为c.609G＞A和c.658-660delAAG,发病环节为钴胺素合成障碍；其次为单纯型甲基丙二酸血症，以MUT基因突变为主，发病环节为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷。

甲基丙二酸血症的基因检测

基因检测是甲基丙二酸血症诊断的金标准。

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韦翰斯代谢系统遗传病panel涵盖导致代谢系统异常的1500+基因。运用高通量测序技术检测候选基因外显子和毗邻剪接区域（±20bp）采用领先的生信分析平台，整合HGMD、OMIM、ClinVar等权威数据库和内部知识库，可同时分析点突变、小的插入缺失和超过三个连续外显子的拷贝数变异。

全外显子组测序可以一次检测人类基因组中近2万个已知核基因的外显子和毗邻剪接区域（±20bp）以及线粒体基因组全长测序，可同时检测线粒体基因突变导致的相关疾病。针对临床表型复杂，或者是有明确家族史却无法确诊的疾病，全外显子组测序是更为全面、有效、性价比更高的首选技术手段。
线粒体是维持能量代谢和生理稳态的关键，线粒体失调会导致相应的代谢功能障碍和疾病。甲基丙二酸血症属于线粒体代谢疾病的一种，在临床中很难将甲基丙二酸血症与其他的线粒体突变导致的疾病区分开。因此，推荐选择全外显子组测序进行核基因和线粒体基因组的全面检测。

基因检测的意义

1  MMA临床表型缺乏特异性且严重程度不一，重症患儿死亡率极高。因此，在临床怀疑是甲基丙二酸血症时，需要进行基因检测，寻找致病基因，从而辅助临床确诊。
2  MMA可分为多个亚型，不同亚型间临床表型相似，通过基因检测确定疾病的具体型别。针对不同的亚型选择合适的治疗方案及针对性药物，提供治疗思路。部分MMA患者伴随智力障碍、幼儿期死亡，因此，把握治疗时机，提前干预尤为重要。
3  对有代谢遗传病家族史或生育过一胎患儿的家庭进行基因检测，从而为产前诊断/PGT技术阻断单基因遗传病的垂直传递提供依据，避免生育相同的患儿，减轻疾病带来的负担。

【案例分享】甲基丙二酸血症基因检测报告

受检者信息：男，2天，患儿主因反复黄疸半月，纳奶，反应欠佳1周，以新生儿败血症收院，目前有在颅内出血，脑电提示异常。自述无家族史。
检测方法：全外显子组测序
检测结果：发现受检者 MMACHC 基因上的 2 个杂合变异，即变异 M1和变异M2，一代测序验证结果显示受检者这两个变异真实可靠，受检者变异M1 遗传自母亲，变异 M2 遗传自父亲，受检者这两个变异为复合杂合变异。MMACHC 基因异常可导致常染色体隐性遗传的甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症 cblC 型(Methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type；OMIM#277400)。

一代测序验证变异结果：

M1

M2